Tom Wesselmann werd geboren in Cincinnati / Ohio op 23 februari 1931. Tussen 1945 en 1951 studeerde hij aan het Hiram College in Ohio. Een jaar later werd hij opgeroepen voor militaire dienst vanwege de Korea oorlog waar hij vanwege ontevredenheid cartoons begint te tekenen.
In 1954 hervatte hij zijn studie en bezocht hij de kunstacademie. In 1956 verhuisde hij naar New York en gaat naar Cooper Union School voor Kunsten en Architectuur. Hij verdiende zijn brood door te werken als cartoonist voor verschillende tijdschriften en magazines, alsook door het onderwijs op een middelbare school in Brooklyn. Aan het eind van de jaren vijftig maakt hij een serie collages in klein formaat die worden beschouwd als voorlopers van de latere series "Great American Nudes" en "Stilleven" in het grote formaat.
Zijn eerste solotentoonstelling vond plaats in de Tanager Gallery in New York in 1961. Een jaar later nam hij deel aan de groepstentoonstelling "Nieuwe Realisten" in de Sidney Janis Gallery waar zijn internationale carrière met tal van tentoonstellingen begon.
In hetzelfde jaar ontstaan zijn eerste assemblages met de titel "Stilleven". In 1963 trouwde Tom Wesselmann zijn vriendin en collega-student Claire Selley, die ook zijn belangrijkste model was. Hij begon een reeks van "bad Collages".
In 1964 begon Tom Wesselmann met nieuwe serie, o.a. "Bedroom Schilderijen", "Zeegezichten" en "Rokers", waarmee hij bezig bleef tot in de vroege jaren '80.
In 1980 publiceerde hij een verhandeling over zijn artistieke ontwikkeling onder het pseudoniem Slim Stealingworth. In 1983 werden voor het eerst "Metal Works" geproduceerd, die waren gebaseerd op tekeningen en schetsen. In 1994 nam een uitgebreide retrospectieve plaats in de Kunsthalle in Tübingen.
Tom Wesselmann overleed in New York op 17 december 2004. Zijn keuze van triviale motieven, monumentalisering, reductie tot stereotypen en het gebruik van felle kleuren maakte Tom Wesselmann een van de belangrijkste figuren van de Amerikaanse Pop-Art.
